hakkında şirket haberleri Konak Hücre Varyasyonları Şiddetli COVID-19 için Risk Faktörleri Olabilir

Dikkat COVID-19 araştırma topluluğu: Mayo Clinic, SARS-CoV-2 virüsü ile enfekte olan bazı kişilerin neden kötü bir şekilde acı çektiğini ve diğerlerinin sadece hafif derecede hasta olduğunu açıklamaya yardımcı olabilecek bir keşif yaptı.Test edilecek hipotez, protein ekspresyonundaki bir artışın aşağıdakiler tarafından kontrol edilip edilmediğidir.ACE2veTMPRESS2Mayo Clinic'teki Bireyselleştirilmiş Tıp Merkezi'nde farmakolog olan Richard Weinshilboum, MD'ye göre, genetik varyantlar yüksek COVID-19 duyarlılığı ve ciddiyetine neden olabilirken, bir azalma koruyucu bir etkiye sahip olabilir.

Metodolojinin geliştirilmesi iki yıl sürdü; bu görev, merkezin Farmakogenomik Programında bir araştırmacı olan Lingxin Zhang, Ph.D.'ye düştü.Hazırlık çalışması, bir açık okuma çerçevesinin (ORF) tek tek hücrelere park edilip etiketlenebileceği ve böylece önemi belirsiz varyantlar tarafından kodlanan amino asitlerdeki değişikliklerin ifade edilebileceği şekilde hücrelerin uyarlanmasını içeriyordu. Mayo Clinic'teki hesaplama ve DNA dizileme uzmanları.

Yakın zamanda yayınlanan bir çalışmadaİnsan Moleküler Genetiği(DOI: 10.1093/hmg/ddac157), Zhang, hangi varyantların tam olarak zararlı olduğunu ve hangilerinin zarar vermediğini belirlemek için yüksek verimli hücre dizileme ve sıralama kullandı - daha önce yaygın farmakogenetik genlere uyguladığı bir teknik.CYP2C9,CYP2C19veSLC01B1.Derin mutasyonel tarama yaklaşımı, yüzlerce gen ORF yanlış anlamlı varyantını paralel ve ölçeklenebilir bir şekilde analiz etmek için tasarlanmış bir "iniş pedi hücre tabanlı sistem" kullanır.

COVID-19 salgını vurduktan sonra, aynı platform incelemek için kullanıldıACE2veTMPRESS2, SARS-CoV-2'deki kilit oyuncular konak hücrelere giriyor.Weinshilboum, bilgilerin şimdi klinik sonuçları araştırmak için çok sayıda hasta sonucu verisine erişimi olan araştırmacılara sunulduğunu söylüyor.

Pivot

Son on yılda, farmakogenomik, genetik çalışmasını finanse eden Mayo'nun Bireyselleştirilmiş Tıp Merkezi aracılığıyla elektronik sağlık kaydına (EHR) entegre edilmiştir.Weinshilboum, etkileri bilinen genetik etkilere sahip 20'den fazla ilaçtan herhangi biri için bir reçete yazarken doktorlara EHR aracılığıyla uyarılar gönderildiğini ve onları genetik testleri düşünmeye sevk ettiğini söylüyor.

Örneğin çocukluk çağı lösemisini tedavi etmek için tiopurin ilaç tedavisi söz konusu olduğunda, genetik testlerin iyi bir fikir olduğu bir süredir bilinmektedir.TPMTWeinshilboum, genin bu tür ilaçları parçalayan enzimi (tiopurin metiltransferaz) yapmak için talimatlar sağladığını söylüyor.Aksi takdirde, genetik olarak TPMT eksikliği olan kişiler, amaçlanandan 10 kat daha fazla sitotoksik madde konsantrasyonuna sahip olabilirler.Trajik bir şekilde, hastanede yatan bazı çocuklar, bu yaygın genetik varyasyonlar için ilk test yapılmadan bir tiopurin ilacı ile tedavi edildikleri için geçmişte hayatta kalamadılar, diye ekliyor.

Zhang ve Weinshilboum tarafından son yıllarda çalışılan farmakogenler arasında şunlar bulunmaktadır:SLCO1B1statinler ve bazı oral antidiyabetik ajanlar gibi ilaçların alımını etkileyebilecek bir proteini kodlayanİlaç Metabolizması ve Eğilimi, DOI: 10.1124/dmd.120.000264).Çift ayrıca, CYP2C9 ve CYP2C19 genlerinde, ilaç metabolizmasının azalmasına neden olabilecek ciddi şekilde zarar veren varyantları belirlemek için derin mutasyonel tarama kullandı (Klinik ve Translasyonel Bilim, DOI: 10.1111/cts.12758).

“COVID-19'dan sorumlu olan virüsün bir hücreye tutunup içselleşmesi gerektiği ve bu iki proteinin [ACE2veTMPRESS2] bu süreçte kritik bir rol oynuyor... Dr. Zhang ve ben geri dönüp bu genlerin açık okuma çerçevelerinde daha az sıklıkta görülen varyantlara ve belirsiz öneme sahip varyantlara bakmaya ve bunları işlevsel olarak karakterize etmeye karar verdik” diyor Weinshilboum.

Derin mutasyonel tarama, kodlanmış proteinin bolluğunu analiz ederek iki genin 433 yanlış anlamlı varyantının işlevsel etkilerini incelemek için kullanıldı.İçinACE2Zhang, tekniğin, vahşi tip protein ekspresyonunun %25'inden daha azını değiştiren 127 varyanttan sekizini tanımladığını bildiriyor.İçinTMPRESS2157 izoform 1 varyantının 19'u ve 149 izoform 2 varyantının 13'ü bunu yaptı.dörtACE2varyantlar, protein ekspresyonunda %25 veya daha fazla yükselme sergiledi.

Zhang, tasarlanmış hücreler tarafından ifade edilen protein varyantlarının göreceli stabilitesini haritalamak için renk kodlamasını kullandı.Milyarlarca veri noktası, hücre sıralama, modern genomik, yüksek verimli DNA dizilimi ve bir bilgisayar algoritması dahil olmak üzere bir dizi teknoloji kullanılarak analiz edildi.

Metodoloji, COVID-19'a dahil olan birçok ek geni incelemek için uygulanabilir.ACE2veTMPRSS2, diyor Zhang.Umudu, "dünyanın dört bir yanındaki bilim adamları ve klinisyenlerin... bu bilgileri hastalarına yardım etmek için kullanmalarıdır."

Çeşitli Veri Kümesi

Weinshilboum, birçok hasta hakkında sekanslama ve klinik verilere sahip uluslararası bir konsorsiyumun, konak hücre varyasyonlarının COVID-19 enfeksiyonu ve hastalık şiddeti için risk faktörleri olduğu ve tedaviye yanıt için risk faktörleri olduğu hipotezini "çok hızlı bir şekilde" test etmesi bekleniyor, diyor Weinshilboum."Yaygın varyantlarla başa çıkmak nispeten kolaydır ve bir proteini etkisiz hale getirseler de, size çoğu insanın sahip olduğundan daha fazlasını verseler de önemlidir."

Weinshilboum, yalnızca sürekli mutasyona uğrayan virüsün sırasına değil, ev sahibine bakmanın değerli olduğunu kanıtlarsa, Mayo Clinic bu yaklaşımı gerçek dünya pratiğine ilk uygulayanlardan biri olacak, diyor Weinshilboum."Karşılaştığımız belirsiz öneme sahip varyantların sadece Avrupalı ​​hastalardan olmadığından emin olmak için yolumuzdan çıktık" diye de belirtiyor.

Weinshilboum, çalışmanın, 30.000'i azınlık popülasyonlarından gelen Genom Toplama Veritabanında (gnomAD) bulunan 70.000 denek için ekzom sekans verilerini incelediğini söylüyor.Çok sayıda Doğu Asyalıya ilişkin veriler henüz kamuya açık olmadığından, bunlar ağırlıklı olarak Afrikalı Amerikalı ve Hispanik bireylerdi.

hakkında yeni bulunan bilgileri kullanan gelecek sonuç çalışmalarıACE2veTMPRESS2genetik varyantlar, kimin COVID-19 için benzersiz risk altında olduğunu ortaya çıkarabilir ve bu nedenle özel önlemler (örneğin, daha sık aşılama) almalı ve enfekte olurlarsa immünomodülatör ilaçlar almalıdır, diyor.Odak başlangıçta yetişkinler üzerinde olacaktır, ancak aynı zamanda hızla pediatrik tarafa da kayabilir.